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偷拍自拍 亚洲色图 硬核！这篇Nature，作家仅两东谈主，华文签字!

通过凭空文库遴荐全合成二十五种吡啶恶烷偷拍自拍 亚洲色图

复杂分子的合成从运行设想阶段入手，其中凭据肖似反馈的类比，通过战略和可行性对可能的阶梯进行分类。可是，跟着分子复杂性的加多，可瞻望性会裁减；即使是泄漏注解丰富的化学家也不成幸免地融会过反复检会来识别见地分子途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜时遭受了这么的问题，其中格局识别措施预期告捷，但结构的渺小变化导致失败。

为了措置这个问题，同期幸免繁琐的估量和查验实践，Scripps探求所Ryan A. Shenvi探求员建设了一个难以捉摸的后期中间肖似物的凭空库，这些肖似物凭据反馈性进行分类并改变了合成路子。这种措施的效力导致了二十五种自然存在的吡啶恶烷的精真金不怕火阶梯。不菲的 DFT 过渡态诡计被更快的反馈物参数化所取代，以提高可膨大性，在这种情况下，还不错见告机制。该措施算作东谈主工或诡计机补助合成缱绻（CASP）的附加搜索，适用于高复杂性见地和/或在文件或反馈中很少代表性的模范。研究效力以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题发表在《Nature》上，第一作家为中国粹者李春雨。

作家探求了吡啶恶烷类化合物的合成优化，小心措置其复杂性、毒性和不领路性问题。这类化合物凡俗存在于植物中，可用作遴荐性拮抗无脊椎动物GABA受体的灵验剂，但在医学上应用受限。通过探求，作家发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统合计的C15位点，并基于此建议了愈加领路的分子设想。之前的合成阶梯因舛误模范失败而受阻，格外是C-H氧化模范易激勉β-断裂。为措置这一问题，作家斥地了一种结算诡计瞻望和实践考据的新措施。通过密度泛函表面（DFT）分析，咱们筛选了中间体的凭空库，并告捷设想出多种灵验合成旅途（图1）。这种战略允许快速分类反馈性和优化多模范合成经过，大幅减少实践模范和资源消费，为复杂自然产品和药物的斥地提供了高效的措置决策。实践考据标明，这种措施大要灵验蛊惑合成设想并完毕见地分子的告捷制备。

图 1. 不雅察和探求设想

这项探求通过革新的合成设想和优化，巨乳露出极大提高了吡啶恶烷类自然产品的合收效力。肇始于简便的α-乙烯基化反馈（图1a）偷拍自拍 亚洲色图，继续立体遴荐性羟醛反馈和氧化模范，酿成舛误中间体6和7。通过篡改的锇催化二羟基化反馈和升沉加氢甲酰化（图1b），显耀提高了反馈的遴荐性和效力。为了措置反馈旅途中的舛误问题，探求应用诡计建模（图2b）瞻望了1，5-HAT与β-断裂的竞争性，蛊惑了中间体遴荐和实践条件优化，确保生成具有高反馈偏好的见地产品。

实践考据了诡计瞻望，举例，通过1，5-HAT反馈告捷生成双环氧化物10，展现了自然产品(+)-tutin骨架的独到应变特点（图2a）。随后，通过甩手条件，合成出多个舛误中间体，举例环氧C11-甲磺酸酯11和碘环氧化物12，这些化合物经过一系列后续反馈，最终完毕了(+)-tutin和(+)-corianin的高效合成。统共这个词合成经过从传统的30多步精简至12-20步，总产率提高至8.4%-20.3%（图3）。

图 2. 空洞条件和凭空库

图 3. 使用诡计出的中间体合成三种吡啶恶烷

探求通过高诡计老本的瞻望模子，分析了1，5-HAT与β-断裂遴荐性的研究参数，最终找到了一种更简化且高效的模子（图4a）。该模子基于原子间距离和当然键轨谈（NBO）电荷的舛误参数，如O•C距离和O2、O3上的电荷散播，通过多元总结分析（R² = 0.86）准确瞻望了遴荐性。举例，瞻望裸露O-Ac环氧化物28和O-Troc环氧化物29辩别以2:1和6:1的比例偏好1，5-HAT，与实践收尾高度一致（图4b）。进一步分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1，5-HAT和β-断裂的遴荐性（图4c）。较小的φ值使O3聚会C15，从而加快1，5-HAT，而ψ和φ的组合影响NBO电荷，甩手两种反馈的速度。通过优化ψ和φ角度，探求细目了1，5-HAT的“最好点”，并告捷将这些原则应用于如10等双环氧化物的设想，而对比不告捷的化合物A，其B环构象促进了β-断裂（图4）。这一发现为先验设想和快速瞻望提供了新的可能性，无需进行复杂诡计即可瞻望化合物的反馈行动。

图 4. 参数化和瞻望

小结

CASP期间展示了加快复杂分子合成的后劲，通过精简数据库和精准的DFT基准测试，仅需少许实践数据点即可进行高效瞻望。基于反馈物的快速分析和多元总结模子，这种措施大要膨大到更大的凭空库，为合成战略提供更多可能性。与传统措施不同，这种期间格外符合多步合成行动，不错探索与舛误中间体平直研究的反馈性（图5）。比年来，数据科学与复杂分子合成的继续鼓吹了基于统计模子的反馈瞻望，并通过定制的DFT模子和统计分析探索舛误中间体的特地反馈性。这种措施在设想阶段加大插足，通过提前锁定舛误中间体（subTGT）来检朴全体时期，同期灵验措置合成过程中“多对一”的瓶颈问题。尽管往日反馈收尾的瞻望被合计不够锻练，但跟着诡计智商和软件的发展，如今已成为可完毕的见地。应用该期间，探求告捷合成了25种吡啶恶烷（图5），这些化合物展示了算作离子通谈扼制剂的后劲，尤其是在烦嚣GABA能信号传导方面具有显耀应用价值。这些高效合成措施为全面探索吡咯烷化学空间奠定了基础，并为斥地新式药物提供了弥留解救

图 5. 凭空库遴荐补助的化学空间导航

开端：高分子科学前沿

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